ECBC Alfredo Guarischi

Algumas reflexões sobre o papel da pesquisa científica

Introdução

Os
ensaios clínicos são a maneira mais adequada de testar novos métodos de
tratamento de problemas de saúde. São realizados em várias etapas ou fases. Cada uma busca responder a
perguntas específicas. As primeiros fases verificam se um novo tratamento é
seguro e quais seus efeitos colaterais mais ameaçadores. As fases posteriores
visam testar se o novo é melhor do que os já existentes.

Ética em pesquisa

Os
centros de pesquisas devem ter comitês para avaliar e acompanhar os protocolos
de pesquisa, seguir diretrizes internacionais e nacionais e rever os resultados
de forma periódica, para propor ajustes, mudar a metodologia ou até mesmo
suspender projetos de pesquisa. Esses comitês visam a salvaguardar a dignidade,
os direitos e a segurança dos participantes. O paciente ou seu responsável
legal deve ser informado, de forma clara e compreensível, dos potenciais riscos
e eventuais benefícios do experimento proposto e formalmente autorizar sua
inclusão no experimento.

No
Brasil, temos também as normas do Conselho Nacional de Controle de
Experimentação Animal (Concea) e da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep),
que implementa normas e diretrizes aprovadas pelo Conselho Nacional de Saúde
para experimentos com pessoas.

Deve
ser sempre assegurado que o paciente pode deixar a pesquisa a qualquer momento,
garantindo-se que continue sendo cuidado. Qualquer tratamento experimental deve
se orientar pelo Código de Nuremberg (1947), pela Declaração de Genebra (1948)
e pela Declaração de Helsinki (1964).

 Se desrespeitar essas normas, mesmo alegando
estar cumprindo ordens, o médico e a instituição de saúde estarão cometendo um
crime. Não há espaço para obediência cega.

Fases do ensaio clínico

São quatro as fases de um estudo clínico,
antecedidas por uma fase 0 ou pré-clínica, feita unicamente em laboratório. A
fase I testa se um novo medicamento é seguro e busca a melhor maneira de
administrá-lo. A fase II verifica se o tratamento surte algum efeito para
aquela condição de saúde. A fase III visa a comprovar se o novo tratamento é
melhor que um antigo, padrão, no caso de ele já existir. A fase IV procura
obter mais informações sobre os benefícios do medicamento testado e seus
possíveis efeitos colaterais.

Podem transcorrer mais de oito anos para
todas essas fases serem concluídos com segurança. A aspirina, uma das primeiras
drogas a entrar em uso comum, foi patenteada em 1897 e ainda é uma das drogas
mais pesquisadas no mundo, com uma estimativa de 700 a 1.000 ensaios clínicos
realizados a cada ano.

Fase pré-clínica ou fase 0

Os estudos pré-clínicos se iniciam usando culturas de células
humanas ou empregando animais de laboratório, os chamados testes de bancada,
para verificar como o medicamento interage, podendo durar meses até avaliar as diversas
perguntas iniciais para quais foram programados.

São realizados inúmeros experimentos, com
diferentes doses e modificações das condições locais, para estimar o que ocorre
numa situação controlada, de modo a se conhecer como aquela molécula vai agir
no cenário montado no laboratório. Esta é, pois, uma pesquisa in vitro.

Seus diversos resultados serão comparados aos
de outros estudos, para orientar o pesquisador a seguir adiante, propondo ou
não um estudo em pessoas, ou continuar ainda no laboratório. Isso acarreta dilemas
éticos, pois eventuais resultados brilhantes in vitro podem ser desastrosos em pacientes. A complexidade e a urgência
do problema influenciam essa decisão.

Fase I

Aprovada pelas instâncias competentes, a
pesquisa se inicia. O estudo em fase I recruta pacientes voluntários que
deixaram de se beneficiar de um tratamento padrão ou para os quais não há opções
conhecidas de tratamento. Por segurança, envolve um número pequeno de
pacientes, em geral de 15 a 30. Visa primariamente a identificar a
biodisponibilidade do medicamento, seu metabolismo e suas formas de eliminação
do organismo humano; a melhor via de administração (se oral, intravenosa, muscular, inalatória ou
tópica); sua posologia (dose e intervalo de
tempo); interações com outros medicamentos usados no tratamento do paciente; a
dose máxima tolerada e toxicidades. Para isso, pequenos grupos de seis pacientes
recebem um tipo específico de protocolo.

A dose inicial tem por base os estudos
preliminares em animais. Como são inúmeras as variáveis, diversos estudos fase
I precisam ser realizados, para responder às diversas dúvidas que existem com o
uso em humanos de uma nova molécula. Embora
a pesquisa em animais forneça algumas informações gerais sobre a dosagem, os
efeitos de um medicamento no corpo humano podem ser imprevisíveis. Algumas pessoas podem-se beneficiar do novo tratamento,
mas muitas, não.

Os resultados, positivos e negativos, devem
ser publicados em revistas especializadas. Estudos negativos vão ajudar a
estruturar novas pesquisas em fase I. Estudos positivos, menos frequentes, acabam
recebendo mais atenção das revistas científicas. Aproximadamente 70% dos medicamentos passam da fase I para novos estudos de
fase II.

Fase II

Os
estudos em fase II envolvem várias centenas de participantes e visam observar a
taxa de resposta dos pacientes tratados com o novo medicamento. Esses dados são
comparados com a taxa de resposta observada nos pacientes tratados com
medicamentos tradicionais e já conhecidos.

Uma
ajuda nessa comparação retrospectiva é recorrer às publicações de artigos de meta-análise qualificada (peer review). Esse tipo de revisão
científica identifica padrões de respostas, fontes de discordância ou outras
relações existentes no contexto de vários estudos analisados de forma conjunta. Comparando a taxa de
resposta do tratamento experimental com a média ponderada e ajustada das taxas dessas meta-análises, pode-se
estabelecer se há vantagem teórica do novo tratamento, se ele apresenta eficácia
(se funciona)
e efetividade (o quanto é bom). Havendo essa superioridade, teórica e
retrospectiva, os pesquisadores estão autorizados a passar para
a fase seguinte do estudo.

São
despendidos vários meses ou anos, conforme a doença e sua manifestação clínica,
para concluir os estudos da fase II, sendo estimado que apenas um terço dos
medicamentos testados passe para a fase III.

Fase III

Nos
ensaios de fase III é feita uma comparação em tempo real entre dois grupos de
pacientes. Um grupo chamado experimental receberá o medicamento que está sendo
testado, e o outro grupo, chamado controle, receberá o tratamento padrão ou, na
ausência de evidência científica da existência desse tratamento, um placebo
(substância sabidamente inócua).

Para
assegurar que os grupos são comparáveis e apenas divergem sobre o uso ou não do
medicamento experimental, é necessário que a pesquisa selecione os pacientes de
forma balanceada em relação aos fatores de risco e que os pacientes e os
pesquisadores não participem dessa escolha. Essa é a randomização, técnica na
qual a escolha do grupo no qual cada paciente será alocado – estratificação – ocorre
aleatoriamente, por sorteio. Assim, cada grupo terá praticamente o mesmo número
de pacientes em relação a idade, sexo, peso, doenças ou cirurgias prévias,
tratamentos anteriores e outras variáveis. Por isso a escolha não pode ser
apenas por ordem de chegada ou se o último número do documento de identidade do
indivíduo é par ou ímpar. Os grupos devem ser o mais homogêneos possível, pois
o predomínio de pacientes com alguma característica específica pode resultar em
conclusões equivocadas dos resultados. Daí a necessidade de um grande número de
pacientes em cada grupo, para diminuir a chance de isso ocorrer.

Esses
ensaios clínicos também devem ser preferencialmente duplo-cegos,
o que significa que nem o participante nem o investigador sabem qual
medicamento aquele está usando, para evitar viés na interpretação dos
resultados.

Os
resultados devem receber uma análise estatística, pois, por exemplo, um
resultado positivo com uma diferença de 10% entre dois grupos pequenos de
pacientes não terá significado estatístico, e, então, o tratamento pode não ser
realmente superior se aplicado a mais pacientes. Por isso a fase III, que
compara tratamentos, necessita de milhares de pacientes e em geral é realizada
por um consórcio multicêntrico de instituições. Isso implica custos enormes com
o medicamento e pagamento das despesas das instituições, dos pesquisadores, da
logística, dos constantes exames de laboratório e de imagens para
acompanhamento dos pacientes, dos programas de informática para consolidar
dados e permitir análises seguras e dos encontros entre os diversos
pesquisadores envolvidos.

Por
outro lado, estudos internacionais, por envolverem culturas organizacionais
diferentes, aumentam a sensibilidade do estudo. Uma taxa de resposta que é semelhante
em todas as instituições facilita implantar ou rejeitar o tratamento em larga
escala. Porém, se o resultado obtido por uma determinada instituição é muito
diferente do alcançado pelas demais, isso vai merecer uma análise especial. Esse
é um ponto de enorme importância, pois, se uma única instituição, mesmo de
reconhecida visibilidade científica, realiza isoladamente um estudo seguindo
todas as diretrizes internacionais e obtém um resultado excepcional, positivo
ou negativo, não significa que toda a comunidade científica deve segui-la, pois
pode ter havido detalhes sutis ou culturais não expressos de forma clara. O
estudo poderá ser válido, estar correto, mas precisa ser validado por outras
instituições para virar uma rotina.

Há fatos
relacionados aos custos das pesquisas e desconhecidos da maioria das pessoas. O
primeiro é que a validade das patentes dos medicamentos não ultrapassa 20 anos,
período a partir do qual qualquer laboratório pode produzi-lo sem pagar royalties
para o detentor da patente. O segundo ponto está relacionado ao longo tempo
despendido no desenvolvimento de uma nova droga, que pode ultrapassar oito anos,
considerando desde os testes de bancada até sua aprovação para uso clínico, a um
custo de centenas de milhões de dólares. Por fim, é importante lembrar que,
entre as centenas de moléculas testadas em bancada, muito poucas serão testadas
em estudos em fase III. Para mitigar esses custos e o tempo despendido, os
patrocinadores têm interesse em que, demonstrada a não inferioridade do
medicamento novo que está sendo testado comparado com o tradicional, sem
reserva de patente, ou cuja patente está preste a expirar, ele já possa ser
comercializado em larga escala, terminado esse estudo fase III, com base no
princípio de que teria alguma vantagem, por exemplo, por estar sendo indicado
em uma dose menor, ou ser de uso oral ou subcutâneo, vias que trazem vantagens
de custo e praticidade.

Aprovado
o estudo pelos órgãos governamentais de controle do uso de medicamentos (Anvisa
no Brasil, FDA nos Estados Unidos, NPSA no Reino Unido, ANSM na França, AEZQ na
Alemanha), a mesma molécula, administrada de forma diferente, será considerada
uma nova patente. Não há nada de antiético nessa visão, afinal o medicamento é
tão eficaz e eficiente como o tradicional, porém isso inibe o interesse em
testar moléculas inovadoras. Essa patente renovada é comumente divulgada pelo
marketing do laboratório como “ganho terapêutico”, quando deveria ser
explicitado que não há aumento na taxa de resposta.

Cabe
aos profissionais que atuam diretamente com pacientes, que atendem na ponta do
sistema e que são os que mais prescrevem, diferentemente dos que estão ligados
a centros de pesquisa, mas grandes formadores de opinião, entenderem o real
significado disso. A substituição de um medicamento comprovadamente eficaz e
usado por longo tempo por um outro considerado não inferior ao tradicional,
baseada apenas em vantagem na posologia ou via de administração, mas com maior
custo, deve ser contextualizada. Com frequência há impacto no custo final do
tratamento.

Precisamos
de mais pesquisas cuja meta seja provar a superioridade mais ampla do novo
fármaco testado, de forma que medicamentos inovadores, como ocorre com os
antivirais e produtos biológicos, possam ficar mais rapidamente disponíveis.

Devido
ao maior número de participantes e maior duração dos estudos em fase III,
determinados efeitos colaterais não descritos são identificados durante essa
fase. Apenas um quarto dos protocolos em fase III
passa para fase IV.

Fase IV

Os ensaios clínicos de fase IV envolvem
muitos milhares de participantes e pode durar muitos anos. Os investigadores usam essa fase para obter
mais informações sobre a segurança, a eficácia e outros benefícios a longo
prazo do medicamento. Muitas das toxicidades tardias e interações
medicamentosas dependem de sistemas de notificações feitas por hospitais de
referência ou instituições de pesquisa, porém  a prescrição da imensa maioria dos
medicamentos é feita ambulatorialmente. Os médicos, enfermeiros e farmacêuticos
clínicos (que lidam diretamente com os pacientes) não dispõem de sistemas de
notificações ágeis e fáceis de utilizar, o que contribui para a demora de anos
para serem identificados efeitos adversos, principalmente quando se administram
múltiplos medicamentos. A troca constante do medicamento fabricado por diferentes
laboratórios é outro enorme desafio para identificar eventos adversos ou
interações medicamentosas ainda não percebidas.

A rastreabilidade do medicamento é outro
mecanismo fundamental de segurança – farmacovigilância –, pois facilita identificar
se o evento adverso ocorreu com um determinado lote de medicamento ou ao longo
de um local específico pelo qual o produto passou desde a sua produção até ser
administrado ao paciente. Os serviços de assistência ao consumidor dos
laboratórios são importantes e ajudam, mas seria mais abrangente se houvesse
sistemas de informática, simples de serem acessados, nos quais os pacientes
pudessem relatar sua experiências, com a identificação do produto, tempo de uso
e uma biblioteca de termos para organizar as informações.

Conclusão

Os ensaios clínicos com moléculas ou
formulações químicas permitem que novos medicamentos ou formas diferentes de utilizar
medicamentos tradicionais sejam avaliados adequadamente antes de serem aprovados
para uso público.

A pesquisa clínica é
fundamental e deve responder a quatro questões básicas sobre um novo produto: se
é eficaz (se funciona); se é efetivo (o quanto é bom); se é  eficiente (qual a dimensão do seu custo, em
todas suas variáveis); e qual sua equidade (quem e quantos indivíduos poderão se
beneficiar dele).

A
ciência é o que melhor ilumina a vida.

O resto é jogar uma moeda
para o alto.

Bibliografia recomendada

Aguiar, A.F.A., Xavier, A.F.S.,Rodrigues, J.E.M. Cálculo para ciências médicas e biológicas.Ed. Harbra Ltda., 1988.

Australianclinical trial handbook. Version 2.2, October 2018 https://www.tga.gov.au/publication/australian-clinical-trial-handbook

Bailar,J.C., Mosteller, F. Medicaluses of statistics. Ed. Massachusetts Medical Society, 1992.

Berquo,E.S., Souza, J.M.P., Gotlieb, S.L.D. Bioestatística. São Paulo: EPU, 1981.

Colton,T.E. Statistics in medicine. Boston:Little Brown Co., 1974.

Crowley,J. Handbook of Statistics in ClinicalOncology. New York: Marcel Decker Inc., 2002

Dawson-Saunders,B., Trapp, R.G. Basic &Clinical. Biostatistics. 2. ed. Norwalk: Appleton & Lange, 1994.

Fletcher,R.H., Fletcher, S.W., Wagner, E.H. Clinical epidemiology. The essentials. Baltimore: Ed Williams &Wilkins, 1988

Fonseca, J.S., Martins, G.A. Curso de Estatística. 3 ed. São Paulo: Ed. Atlas, 1982.

Fonseca, J.S., Martins, G.A., Toledo,G.L. Estatística Aplicada. SãoPaulo: Ed. Atlas, 1989.

Gerstman,B.B. Epidemiology kept simple. Anintroduction to classic and modern epidemiology. New York: Wiley-Liss, 1998.

Glantz,S.A. Primes of Biostatistics. 2 Ed.McGraw-Hill, 1987.

Guarischi, A. Otratamento A ou o B? Eis a questão. https://cbc.org.br/o-tratamento-a-ou-o-b-eis-a-questao/

Ingelfinger,J.A,; Mosteller, F., Thibodeau, L.A. WARE, H. Biostatistics in clinical medicine. 2. ed. New York: Macmillian Publishing Co., 1987.

Marucheck, A., Greis, N., Mena, C., Cai, L.Product safety and security in the global supply chain: Issues, challenges andresearch opportunities. Journal ofOperations Management n. 29 p. 707-720, 2011.

Mausner,J.S., Kramer, S. Epidemiology.An Introductory Text. Ed Saunders Co., 1985.

Norman,G.R., Streiner, D.L. PQD. Statistics.B.C. Toronto: Decker Inc., 1986.

Parmar,M.K.B., Machin, D. SurvivalAnalysis. A practical approach. Chichester: Ed. John Wiley & Sons,1995.

Pereira-Maxwell,F. A-Z of Medical Statistics. Acompanion for critical appraisal. London: Ed. Arnold, 1988.

Pocock, S.T.Clinical trials. A practicalapproach. Chichester: Ed. John Wiley & Sons, 1983.

Sackett,D.L., Haynes, R.B., Guyatt, G.H., Tugwell, P. Clinical Epidemiology. A basic sciencefor clinical medicine. 2. ed. Boston: Little Brown Co., 1991.

Schlesselman,J.J., Stolley, P.D. Case-controlStudies. Design, Conduct, Analysis. New York: Oxford University Press,1982.

Simon,Richard. Design and conduct of clinical trial. In DeVitta, V.T., Hellman, S., Rosenberg, S,A., Cancer. Priciples & Pratice ofOncology. 4 ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Co., 1993. p. 418-4440.

Troidl,H., Spitzer, W.O., McPeek, B., Mulder, D.S., McKneally, M.F.,Wechsler, A.S., Balch, C.M. Principles and Practice of Research. NewYork: Ed. Springer-Verlag, 1991.

Wouters, O.J., McKEE, M., Luyten, J. EstimatedResearch and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market,2009-2018. JAMA, 2020;323(9):844-853. doi:10.1001/jama.2020.1166.